A mohácsi csata után az ország király nélkül maradt. A trónért két jelölt versengett: a Habsburg-Jagelló szerződések (1506,1515) értelmében Habsburg Ferdinánd, aki mellett a nádor (ecsedi Báthory István) és húga, II. Lajos özvegye, Habsburg Mária foglalt állást, a másik jelölt az erdélyi vajda, Szapolyai János volt, aki az 1505-ös rákosi végzésre és köznemesi híveire támaszkodhatott.
A két jelölt közül Szapolyai lépett gyorsabban. Már 1526. októberére részországgyűlést hívott össze Tokajban. A Ferdinánd-pártiak ezt a gyűlést nem fogadják el, mivel a törvények szerint országgyűlést csak a nádor hívhat össze (ő viszont Habsburg oldalon áll). A tokaji gyűlés résztvevői a – szintén Szapolyai által meghirdetett – királyválasztó gyűlésre mennek, Fehérvárra. Szapolyai királysága mellett szólt a kegyeleti szokás is, amely szerint az lehet méltó utódja a halott királynak, aki tisztességgel eltemeti (november 10.). Szapolyait a Fehérvárra összegyűlt rendek november 11-én Magyarország királyává választják. Uralkodását Horvátország és a németek által megszállt Pozsony, Sopron és vidéke kivételével az egész ország elismerte. A külföldi elismerés érdekében Szapolyai széleskörű diplomáciát folytatott, követei még Angliába is eljutottak. Királyságát a pápa, Velence és I. Ferenc francia király is elismerte.
A török politikát a Habsburg-magyar viszonyok alakították. I. Szulejmán követei már 1526 végén megjelentek Szapolyai udvarában, és biztosították a királyt, hogy a Porta nem tekinti ellenségének őt. Szapolyai rákényszerült a törökbarát szerep vállalására, mivel 1527 nyarán a Habsburgok (Róma elfoglalása után) jelentős hadsereget tudtak felszabadítani és Magyarországra vezényelni.
Augusztus 20-án Ferdinánd hadserege elfoglalta Budát, Szapolyai kénytelen volt a Felvidéki birtokaira visszahúzódni. 1527. november 3-án Székesfehérvárott Ferdinánd is királlyá koronáztatta magát. Szapolyai katonailag magára maradt, mivel pénzt, katonát egyetlen európai hatalom sem volt hajlandó adni. Szapolyai így végül 1528. január 27-én megkötötte a szultánnal a szerződést, amely védnökséget biztosított a Szapolyai által birtokolt keleti országrészben.
1529. szeptember 8-án a törökök visszafoglalták Ferdiándtól Budát, amely így visszakerült Szapolyai kezébe.
Bécs elfoglalása azonban nem sikerült, így a nyugati országrész is Ferdinánd kezén maradt. Az ország gyakorlatilag kettészakadt, valahol Tolna-Zemplén (Ozora-Kassa) vármegyék vonalán, de a határok nem állandók, folytonos mozgásban vannak attól függően, éppen melyik fél kerekedik felül.
Szapolyai és Ferdinánd között 1538-ig tartott a csatározás. (Erdély tűzfészek – 1527 Reicherstorffer)
Szapolyai szerződését a törökkel jóformán egész Európa elítélte. A pápa 1529. december 21-én kiközösítette Magyarországot. A kiközösítés egészen 1534-ig tartott. Szapolyai 1529-ben hazatért lengyel emigrációjából. (A távozásra Buda 1527. évi elvesztése, majd a szeptember 27-i tokaji és az 1528. március 8-i szinai csatavesztés késztette.) 1530-ban Szapolyai kormányzóvá nevezi ki Lodovico Grittit, a török követ Andrea Gritti fiát. Lodovico becsvágyó kalandorpolitikájával a saját hasznára igyekezett fordítani az ország jövedelmeit. Szemet vetett a magyarországi sóbányákra is.
(A Gritti-időszakról Haus Dernschwam útinaplója – Fugger követ, Ferdinánd híve – tudósít.)
Ilyen körülmények között mindennapossá vált a főurak folytonos pártváltása. Volt, aki többször is uralkodót cserélt (pl.: Török Bálint), s az sem volt szokatlan, hogy akinek két fia volt, az az egyiket Ferdinánd, a másikat János szolgálatába állította.
Egyes főurak már egyik királyban sem bíztak, a megoldást egy harmadik király választásában látták, vagy olyan biztosítékot akartak valamelyik királytól, ami az ország nyugalmát és egységét garantálja. Ennek érdekében több ún. királytalan országgyűlés is zajlott, pl. Bélavárott, Zákányban vagy Balatonkenesén 1530 és 1532 között.
Felvetődött Szapolyai utódlásának a kérdése is, akinek ekkor még nem született meg a fia. Egyes főurak szerint a félig mohamedán, félig keresztény Gritti kormányzóságával a szultán is beérte volna. Gritti túlkapásai azonban egyre tűrhetetlenebbé váltak. 1534-ben Gritti meggyilkoltatta az uralmát megelégelő Czibak Imre váradi püspököt. Erre az erdélyi urak 1534. szeptemberében Medgyesi várába szorították, majd felkoncoltatták Grittit.
Gritti megölése nem váltott ki megtorlást a szultáni udvarban, mivel nem sokkal ezután Gritti legfőbb portai pártfogója, Ibrahim nagyvezír is kegyvesztett lett.
Közben 1532-ben a szultán újabb hadjáratot indított Bécs ellen. Ezúttal Eszéknél kelt át a Dráván, és egészen Kőszegig zavartalanul hódoltatta be az útjába eső várakat. Kőszegen Jurisics Miklós állította meg a török ostromot. Mivel az ostrom sokáig elhúzódott, Szulejmán nem vállalta Bécs ostromát, annál is inkább, mivel ezúttal hatalmas birodalmi sereg gyűlt össze Bérsnél. Ezek feloszlottak, amikor Szulejmán visszavonult. Nem vonultak az üldözésére. Szulejmán a visszavonulás közben végigdúlta Alsó-Ausztriát, Stájerországot és Szlavóniát.
Az 1534-38 közti időszakban a két király sűrűn kötött fegyverszünetet egymással. Ezt szorgalmazta a kincstartói és váradi püspöki széket is megörökölt Fráter György is, aki Gritti halála után Szapolyai első számú bizalmasa lett. Szapolyai azért kívánta a békét, mert csak azzal a feltétellel vehette feleségül a lengyel Izabellát, ha házasságát a Habsburgok is elismerik. Ferdinánd viszont a Hans Katzianer által vezetett 1537. évi Dráva-menti törökellenes hadjárat és eszéki csata kudarca után kénytelen volt belátni, hogy egyedül nem veheti fel a harcot a török ellen. A két király 1538. február 24-én Váradon békeegyezményt írt alá, amely a két király által bírt területeket azok haláláig a kezükön hagyja; a Habsburgok elismerik Szapolyai Izabellával való házasságkötését; Szapolyai pedig ígéretet tesz, hogy még ha fia születik is, halála után az egész ország kormányzása Ferdinánd kezébe száll, ennek fejében viszont ő és utódai Szepességi hercegséget nyernek.
1539-ben János feleségül vette a lengyel Zsigmond király lányát, Izabellát, de 1540-ben (július) meghalt. Fia születéséről még értesült. Országát Fráter Györgyre bízta, aki 1540. szeptember 13-án a rákosi országgyűléssel egész Magyarország királyának kiáltatta ki a csecsemőt. Bécs beárulta a váradi titkos szerződést, Szulejmán erre 1541.