Az 1514. évi parasztfelkelés leverése után az ország belső életét továbbra is a királyi hatalom meggyöngülése, és a politikai érdekcsoportok közötti fokozódó harc jellemezte. Az 1516-ban megkoronázott gyermekkirály, II. Lajos környezete sem volt képes erőskezű kormányzásra. A zavaros belső állapotok a lehető legrosszabbkor állandósultak, mert a török terjeszkedés ismét hazánk ellen fordult. Szulejmán szultán (1520-1566) első hadjáratát éppen a déli határokat óvó végvárrendszer ellen vezette 1521-ben. Elesett Szabács, Zimony, majd Nándorfehérvár is. Szapolyai és Báthory késedelmesen összevont csapatai nem tudtak beavatkozni. A Török Birodalom a XVI. század elején kb. négyszeres túlerőben volt Magyarországgal szemben. A nemzetközi helyzet rendkívül kedvezőtlenül alakult számunkra. Az 1526. májusában megkötött cognaci liga V. Károly ellen szövetségbe vonta a francia királyt, a pápát, Velencét, Milánót, Firenzét és a szultánt is. Leginkább a Habsburg Birodalomnak volt érdeke a közvetlen segélynyújtás, de a század folyamán elsősorban a spanyol ág határozta meg a Habsburgok politikáját. A törökök 1526-os támadása a mohácsi katasztrófához vezetett. Megismétlődtek a korábbi hibák. A várakat nem erősítették meg, nem gyűjtöttek tartalékokat. A királyi sereget, a fegyveres köznemességet, a külföldön felfogadott zsoldosokat ismét elkésve és csak részben vonták össze. A szultáni hadsereg felvonulását nem tudták megakadályozni. Seregünk vezére Tomori Pál, aki több sikeres határharcot vívott, nem tudott megfelelő haditervet kidolgozni. Az alig másfélórás csatában elpusztult a sereg fele, a csatatéren vesztette életét az országnagyok zöme és a király is. Szulejmán nem használta ki győzelmét. Előrenyomult ugyan az elhagyott Budáig, de utána kivonult az országból. Az erőket kettős királyválasztás osztotta meg. A rendek egy része Szapolyai Jánost, más része Habsburg Ferdinándot választotta meg. Az ellenkirályok háborújában Ferdinánd kerekedett felül, mire Szapolyai a szultán segítségét kérte. 1538-ban a váradi egyezményben Ferdinánd és Szapolyai megállapodott, hogy mindketten megtartják a kezükön lévő területeket és Szapolyai halála után a Habsburgok uralma alatt helyreáll az ország egysége. Szapolyai halála után az özvegy királyné és tanácsosai megtagadták a hatalom átadását, és a királyságot Szapolyai csecsemő fiának akarták megtartani. Ferdinánd csapatai megostromolták Budát, Szulejmán felismerte az érdekeit fenyegető veszélyt. Elűzte az ostromlókat, maga szállta meg Budát 1541-ben, az ország közepét pedig török tartománnyá alakította. Az északi és nyugati országrészek megmaradtak Ferdinánd fennhatósága alatt. Erdélyt Fráter György kormányzására bízta. Ezzel körvonalazódott az ország három részre szakadása. A török kiszorításának első lépése a királyi Magyarország és Erdély egyesítése lehetett volna. A különállás megmaradt. 1570 után a Habsburgok is elismerték függetlenségét (Erdélynek).