Költészetének kezdetén nem a valóságélményeiből táplálkoztak versei, hanem a századvég modern költőit követte. Verseiben nem eszméket hirdetett, hanem elsősorban dallamokat, hangulatokat teremtett. Lírája az impresszionizmus jegyében bontakozott ki. A közéleti politikától elzárkózik, neki az eredetiség a megfogalmazás a fontos. Hiányzik belőle a küldetéstudat, a pályakezdés időszakában a személyes én világa fogalmazódik meg verseiben, formagazdagság jellemzi, szintúgy, mint Babitsot. A néha öncélúnak látszó fiatalkori könnyedség, a formai bravúr a világháború idején kezd eltűnni művészetéből. Észreveszi mások szenvedését, a szegények nyomorát, s önvád gyötri a maga gondtalanabb életéért. Kései költészetében a közélet a világ felé fordul, formagazdagsága leegyszerűsödik, klasszicizálódik. Költészete a halál közelségében teljesedett ki igazán. Az élet végső, nagy kérdéseivel, a lét miértjével, az egyéni megsemmisülés iszonyatával és a testi szenvedés kínjaival szembesült. Kiskorában örökösen betegeskedett: vékony volt, sápadt, ideges; naponta többször fuldoklási roham fogta el; neuraszténiás asztma gyötörte, s állandóan a haláltól rettegett. Súlyos, gyógyíthatatlan betegségének első tünetei 1933-ban jelentkeztek. A műtétek és a kezelések ellenére állapota nem javult, összesen kilenc műtéten esett át, hangját ideiglenesen elveszítette, s végül mesterségesen táplálták. Betegségének voltak olyan szakaszai, amikor viszonylagosan jobban érezte magát. 1935-ben megismerkedett Radákovich Máriával, a kései szerelem hatására eufórikus hangulatba került. 1936-ban egészségi állapota gyorsan rosszabbodott és többévi szenvedés után ínyrákban meghalt Budapesten.
Legnagyobb költeményeit az elmúlás könyörtelenségének egyre erősödő tudata, a megsemmisüléstől való félelem váltotta ki, mégis az élet szépségéről, az emberi méltóság dicséretéről szólnak a halál közelségében született legszebb alkotásai. Utolsó verseskötete 1935-ben jelent meg Számadás címmel, melynek versei megtervezett sorrendjükben fejtik ki tényleges művészi hatásukat.
A Számadás jelentős darabja a Halotti beszéd, melyben nem a saját, hanem egy másik, egy embertestvér halálán töpreng el a költő. A cím és a két megszólítás („Látjátok feleim” – „édes barátim”) legelső összefüggő szövegű nyelvemlékünket, a Halotti beszédet idézi fel, s egyszerre távlatot ad a Kosztolányi versnek: arra késztet, hogy évszázadokat átívelve összehasonlítsuk a két temetési beszédet. Az 1200 körül keletkezett prédikációban a középkori szerzetes a bibliai történettel igazolta a halál elkerülhetetlenségét, sorra figyelmeztetett, hogy mindnyájan a sír felé haladunk. Kosztolányi nem a halála rettenetéről, szól elsősorban, hanem sokkal inkább az élet ősi titkáról, az ember méltóságáról. A halotti beszéd egyetlen központi gondolatot fejt ki részletesebben: minden ember egyedüli, senki mással össze nem téveszthető. A halál tehát olyat semmisít meg, ami soha többé nem lelhető fel a végtelen térben, sem a végtelen időben: „Szegény a forgandó, tündér szerencse, / hogy e csodát újólag megteremtse”. Minden ember, különös, kiismerhetetlen világ: halála a világmindenség pótolhatatlan vesztessége. Ezt a gondolatot emeli ki az első szakasz végén a megrövidült sorok rímeinek furcsán ható csilingelése: „de nincs már. / Akár a föld: / Jaj összedőlt / a kincstár.” A rímek önálló életre kelnek, a szövegből kiszakadva új jelentést kapnak:” nincs már – kincstár”, „a föld – összedőlt”. A halott élő alakját apró értéktelen, hétköznapi mozaikokból rakja össze a versbeli szónok, de így is, ezekből is egy önálló egyéniség feledhetetlen és megismételhetetlen alakja bontakozik ki:” a homlokán feltündökölt a jegy, / hogy milliók közt az egyetlenegy”. Az ember az élet tisztelete és szeretete a költemény legfőbb üzenete, s ez önmagában is bátor kiállás volt az embertelenné váló világban. Azelőtt a névtelen ember előtt tiszteleg a költő, aki életében „küzdve tört jobbra”.
A Számadás, s egyben a magyar irodalom egyik legjelentősebb, nagy gondolati költeménye a Hajnali részegség. Minden filozófia egyik végső kérdésére, a ”Mért születni, minek élni…” felvetésre keresi a választ. A költő mintha egy furcsa utat járna be a versben: a szürke mindennapi lét sivárságából indul el, s eljut a hajnali ég csodájáig, a csillagokig, egy sajátos létértelmezésig. A költemény látható nyelve rapszodikus versépítésről tanúskodik. Változó a strófák sorszáma, a sorok 3-11 szótagosak, sok a soráthajlás, rendszertelenül váltják egymást a rímek, és a ritmus is izgatottságot sugall. Egy képzeletbeli bizalmas baráthoz való odafordulás, az intim beszéd vershelyzete indítja meg az eszmélkedés, a töprengő gondolkodás folyamatát. Már maga a hangütés szerénykedő feltételes módja is jelzi ezt a közvetlenséget, a kötetlen beszélgetést. A vers lírai hőse a megszólított ismerősnek meséli el gondjai természetes következményét. Ezek után lehangoló, kiábrándító leírás következik. Az álmatlan elbeszélő figyelme másokra terelődik, szobájából be lehet látni az otthonokba. Itt elég negatívan írja le, amit lát, a mindazt, ami ezek mögött van. A beszélő maga is azonosul a többiekkel, nem vonja ki magát a lehangoló, közös emberi sorsból, valamint egyes kifejezések arra utalnak, hogy állatokról, esetleg gépekről lenne szó. Kiszolgáltatottságot, elgépiesedést, ürességet sugall a vers első nagy szerkezeti egysége. A „de” kötőszót követően megváltozik a szemlélődés iránya, a földivel szemben az égire siklott a tekintet. Megpillantotta a hajnali égbolt „tiszta, fényes nagyszerűségét”: a lassan kihunyó csillagok ragyogását, a hajnalhasadás ünnepi csodáját. S megkezdődik az ámulat, s valami varázslat folytán a felnőtt átlép a gyermekkor védett, s a végső kérdésekre még nem gondoló biztonságába. A hétköznap szürkeségével szembekerül az égi, ünnepi létezés misztikus szépsége, s e 68 soros részben a gyermek, a lírai narrátor. Az ő korlátokat nem ismerő képzelete népesíti be mesebeli lényekkel az őszi pirkadat gazdag csodáit. A látomás középpontjába egy báléj vége került, amikor is feltárul a mennyei palota kapuja, mialatt a házigazda búcsúzik bálozó vendégeitől. A gyermek jellegzetes ámuló-bámuló gesztusát fejezi ki a látomássár végén a helyzetrögzítés: ”Szájtátva álltam, / s a boldogságtól föl-föl kiabáltam”. Ekkor a költemény gondolkodó hőse a gyermekkori mennyországból visszahull a felnőttség sivár világába. Bűntudattal fordul maga ellen, magát vádolja a számonkérő kérdőmondatok felkiáltásaiban. Az új élmény szemszögéből kudarcnak, értelmetlen kisiklásnak érzi lenti, robotoló életét. Nyers elutasító szókapcsolatokkal határolja el magát a jelentéktelen kéziratoktól, talmi életcéloktól. Ezek miatt, csak későn, az élet végén látta meg az égi estélyt, pedig már 50 éve fölötte volt. Csak most a halál közelében jött rá, hogy a létezés csodálatos, s az életnek mégis van értelme. Ennek az új megvilágosodásnak a hatására fordul ismét a bizalmas barátjához, s neki gyónja meg ellentmondó érzéseit. A művet lezáró vallomásban egyszerre van jelen az önfeledt boldogság és a közeli elmúlás tragikus boldogtalansága, a vallási hitetlenség és ennek ellenére egy áhítatos hit „egy nagy ismeretlen Úr” létében. Ez a megtört beismerés kényszeríti a földre boruló hálaadásra.
Legutolsó verse a Szeptemberi áhítat, gyerekes ámulattal zengi az élet gyönyörűségeit. A költemény születésekor már túl volt egy súlyos műtéten, újra bizakodni kezdett, s egy új, utolsó nagy szerelem éltette. A költő a megsemmisülés előtt szeretne “még újra lenni” és hinni az “élet örök kincsében”. A költemény második része az újra felfedezett világ minden parányi részletének áhítattal és naiv ámulattal való megcsodálása. A halálból visszatérő, újraszülető lélek boldog rajongással kiált fel: “Jaj, minden oly szép, még a csúnya is, a fájdalom, a koldusgúnya is”. A halál szemszögéből nézve széppé varázsolódik a csúnya, a fájdalom, a szegénység is, hiszen mindez az élet tartozéka, s a létezés a nem-léttel szemben csakis boldogítóan gyönyörű lehet. Az életben való gyönyörködés varázsolja csodás meseországgá az egész világot, ahol minden titokzatos szépséggel telik meg. A költemény lírai hőse kapkodó sietséggel fedezi fel, s mutatja meg a hétköznap legmindennapibb tárgyait, amelyek most soha nem látott szépséggé változnak: pl. egy kis templom; a műhelyében dolgozó varga; a zuhogó eső. Az élet örök kincséhez jutott el a halál küszöbén a lélek, megvalósult, amiért a vers kezdő soraiban fohászkodott. Ezzel a hittel lázad az elmúlás, a rohanó idő ellen a záró sorokban.
A költő a szeptemberi naphoz fohászkodik; ez a nap az élet forrása, érleli az édességet, menedéket jelent a hideggel, a halállal szemben. Fiatalságára, életrevalóságára hivatkozik, lelkendezve mutatja föl a szeptember érett gyümölcseit. Majd egyetemes távolokba nyitja a képet, s egy csodás országban találjuk magunkat. Az idill a tovatűnt gyerekkort idézi fel benne; aztán váratlanul össze nem tartozó dolgokat sorakoztat egymás mellé, seregszemlét tart a világ mozzanatai felett, s a halálra készülő ember örök kérdését teszi fel: “Ki tette ezt? Ki volt ez a varázsló? …”. A vers végén az élet teljes diadalát hirdeti: “Szép életem, lobogj, lobogj tovább, | cél nélkül, éjen és homályon át.”
Kosztolányi a Nyugat első nagy nemzedékének a századelő művészi átalakulásának képviselője. Rendkívül tehetséges volt, s nagy könnyedséggel, tökéletes rímeléssel verselt. Távol állt tőle Ady küldetéstudata és Babits morális szigorúsága is, az ő erkölcse a szépség volt, s az alkotás függetlenségét hirdette. Egyformán maradandót alkotott lírában és elbeszélő prózában. Műfordító, az irodalom, a versek tudományának szakembere is, minden nyelvi dolgok tudója. Regényeiben, novelláiban a lélek homályos mélyeit, a cselekvések rejtve maradt indítékait igyekezett földeríteni. Ismerte a pszichoanalízis megteremtőjének, Sigmund Freudnak tanításait, hatással volt rá a magyar Ferenczi Sándor gyakorlata is, s Kosztolányi használta fel elsőként a magyar irodalomban a lélekelemzés eredményeit. Sok nyelvművelő cikke jelent meg, nyelvszemlélete a legújszerűbb volt a magyar klasszikus modernségben. A harmincas évek elején Shakespeare fordítása jelent meg, valamint kínai és japán versek fordított gyűjteménye is megjelent.